作者归档：gmp认证专家

洁净室照度要求

        由于洁净室的工作内容大多有精细的要求，而且又都是密闭性房屋，所以，对照明一向有很高的要求。这里先说明一下无窗洁净室的照明方式。

        1、一般照明。它指不考虑特殊的局面需要，为照亮整个被照面积而设置的照明。

        2、局部照明。这是指为增加某一指定地点的照度而设置的照明。但在室内照明中一般不单独使用局部照明。

        3、混合照明。指工作面上的照度由一般照明和局部照明合成照明，其中，一般照明的照度应占总照度的10%-15%。

        根据《洁净厂房设计规范》编制组的调查，对工作认为比较合适的最低照度作了统计，其结果略高于150lx。因此，将一般照明的下限值定为150lx是合适的，虽然在300lx时有更高的工作效率。根据大量验收测定发现，最低照度值达到200lx以上就比较困难，实际上150lx已相当亮了，因为平均照度要高于它很多。工作区内用平均照度意义不大，因为有若干点在150lx以下，就不适合工作。从药厂操作的精细程度看，把最低照度降到150lx是合适的。

        对于特别要求高照度操盘点可以采用局部照明，而不宜普遍提高整个车间的最低照度标准。除可利用局部照明外，必要时也可利用自然光，当平面上有外廊时就可以做到这一点。另外，还应区分场合，非生产房间的照明应低于生产房间的，但考虑到明暗适应问题，照度不宜相差太大，非生产房间一般不宜低于100lx。

洁净室温湿度工艺要求

       洁净室温湿度工艺要求：

         1、温度

        温度是外界环境中影响制剂稳定性的重要因素之一。

        一般来说，温度升高，药物的降解速度增加。在制剂的制备过程中，一些工艺需升高温度，如灭菌、加热溶解、干燥等。应注意温度对对制剂稳定性带来的变化。特别是生物制品，对热非常敏感。可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥、无菌操作等新工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。

        2、相对湿度

        水是化学反应的媒介，所以，相对湿度也是外界环境中影响制剂稳定性的重要因素。对于固体制剂而言，空气中的水分可在固体表面形成膜，分解反应在此发生。如微量的水能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨芐青霉素的分解。降解反应的速度与环境的相对湿度成正比。

        药物对湿度的敏感性取决于其临界相对湿度。在较低相对湿度时，药物一般不吸湿，但当提高相对湿度到某一定值时，能迅速增加吸湿量，此时的相对湿度称为临界相对温度。药物的临界相对湿度越低，对湿度越敏感。

        所以，对于一些化学稳定性差的药物、易水解的药物，应该对其生产环境的相对湿度进行控制。对一些特殊剂型的药品，相对湿度除可能影响其稳定性外，由于其吸湿性明显增加，会使药物流动性降低，影响到生产的进行、剂量和产品质量。对相对湿度敏感的药品，夏天要除湿，冬天则要加湿。相对温度对药品生产的重要性还表现在，高湿度时生产环境易长霉菌而造成对药物的污染。

输液车间净化措施重点

        1、输液车间净化措施重点应放在直接与药物接触的开口部位，放在产品暴露于室内空气的生产线如洗瓶、吹瓶、瓶子运输等处，而不要求整个车间的高洁净度标准，而胶塞和瓶子因未洗净或自己剥落下来的微粒尤其危险。这些微粒一旦进入只有几微米粗的大约300亿根人体的毛细血管，极易阻塞血管，造成血栓、异物肉芽肿，引起静脉炎和肺动脉炎，并导致热原反应，甚至造成生命危险。

        因此，保证瓶子开口部位高洁净度和保证精洗彻底与精洗间及晾瓶处的高洁净度，是输液车间净化措施的重点。

        当然，瓶装输液的灭菌也是产品质量的关键。

        因为有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些输液即使即使含菌数很多，但外观上没有任何变化。输液的染菌原因，主要是由于生产过程中严重污染，灭菌不彻底，瓶塞松动不严、漏气等造成。输液制备过程要特别注意防止污染。

        2、输液车间的难点之一是潮湿问题。这主要是配制工序和灭菌工序的蒸汽外溢和地面积水造成的。潮湿主要会引起空气相对湿度升高，可达80%-90%，像胶塞煮洗间、清洗间和湿度甚至更高，结果促进霉菌在围护结构、设备表面等处的生长，严重威胁输液质量。

        消除蒸汽外溢的办法也适用粉针车间排尘的原则，应着重隔离和局部排除。对地面积水问题一要减少设备管路的跑、冒、滴、漏，二要在地面上划出专门的水作业区，围上防水线。

        为防止送风口高效过滤器长霉，应采用防潮高效过滤器，该过滤器采用金属或塑料框，铝箔分隔板，喷胶处理过的滤纸。

        3、防止车间温度过高，这是被经常忽视的问题。如果该洁净车间送风量是按洁净度计算的，它一般都小于按热、湿负荷计算的。当用该洁净度下的换气次数进行送风时，不足以消除车间内余热、余湿，结果常导致这种车间的温度过高，加上潮湿的原因，这种车间就给人以闷热的感觉。

        所以，对于这种有大量余热、余湿的大输液车间，送风量一定要用热、湿负荷进行校核。

针剂生产的净化措施

        针剂分粉针和水针两种，作为针剂的共同点，都应属于无菌药品。无菌药品的共同点—在灌封口要求局部百级措施，实现局部百级有五种方式：大系统敞开式、小系统敞开式、层流罩敞开式、阻漏层等送风末端和小室封闭式。

        1、大系统

        在一洁净车间中设一敞开式局部百级区，并将局部百级的送回风都纳入大系统中。这样做的优点是噪声可以很小，也不要单设机房，但由于局部百级风量大，使这种房间不是过冷就是过热。这种车间生产工序的产品往往具有特殊性，如有虽的致敏性，所以纳入大系统并不合适。如果一定要这样做，最好使局部百有靠近机房，这样可以缩短大管径送回风管的长度。

        2、小系统

        使该局部百级送回风自成独立系统，这是常用的一种方法，可以解决风机压头、风量不匹配等问题，但噪声有可能仍较大。

        3、层流罩

        层流罩作为在大面积空间中设置一小块局部洁净区的一种简便设备是可行的。但在面积不大的一般洁净车间中用它来形成局部的百级洁净区则不是合适的办法。

        4、阻漏层送风末端

        阻漏层送风末端即阻漏层送风口，它是最新的研究成果和产品，具有养活层高，阻止漏泄，对乱流可扩大主流区，风机和过滤器与风口分离，方便安装和维修等特点，凡用层流罩的地方均可用它代替。

        5、小室

        滴眼剂灌封机被置于单向流洁净小室内，小室可以是刚性或柔性围护结构，可以是现成产品。

片剂车间的除湿措施

        在压片过程中，过细的药粉或者本身又是含有吸湿性的药物，它们特别容易吸潮变粘，影响产品质量。所以，某些片剂、粉剂生产和胶囊生产中均要求很低的相对温度。但是，空气过于干燥后，使药粉颗粒过干，含结晶水的药物失水过多，在压片过程中出现裂片，同样影响了产品质量。所以，片剂粉剂生产不仅要求低湿度，有时还要求温度变动范围不能太大。

        当要求空气相对温度低于50%甚至45%时，冷冻除湿很难达到目的，在众多的除湿措施中，氯化锂转轮除湿明显比较适用。

食品生产企业的GMP

        食品生产企业的GMP：

        良好操作规程GMP是政府强制性的食品生产、贮存的卫生法规。食品加工企业必须有效的实施GMP。被列入建立HACCP目录的食品加工企业将在GMP基础上简化HACCP计划，而且会确保HACCP计划的完整性和加工产品的安全性。所以GMP是实行HACCP计划的基础。
        欧盟的食品卫生法规和要求包括六类：1）对疾病实施控制的规定；2）对农、兽药残实施控制的规定；3）对食品生产、投放市场的卫生规定；4）对检验实施控制的规定；5）对第三国食品准入的控制规定；6）对出口国当局卫生证书的规定。
        我国根据国际食品贸易的要求，1984年首次制定了类似GMP的卫生法规《出口食品厂、库最低卫生要求》，对出口食品生产企业提出了强制性的卫生规范。在此基础上，又陆续发布了9个专业卫生规范。1988年和1991年，我国颁布了15个食品加工企业卫生规范，1999年又颁布了“水产品加工质量管理规范”。2002年3月27日，中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局令公布了，自2002年5月20日起实施《出口食品生产企业卫生注册登记管理规定》，同时废止《出口食品厂、库卫生要求》和《出口食品厂、库卫生注册细则》。并重新发布了《出口食品生产企业卫生要求》，对列入《实施出口食品卫生注册、登记的产品目录》的食品企业卫生规范也将进行修改。
        《出口食品生产企业卫生要求》是我国对出口食品生产企业提出的总体的GMP要求，所有出口食品生产企业必须满足该要求，但是由于种类产品的特殊性，我们又分别对种类产品在满足《出口食品生产企业卫生要求》的基础上，制定了种类产品的卫生规范。该类规范既是种类产品的GMP要求。出口食品生产企业的卫生质量管理体系应当包括下列基本内容：卫生质量方针和目标；组织机构及其职责；生产、质量管理人员的要求；环境卫生的要求；车间及设施卫生的要求；原料、辅料卫生的要求；生产、加工卫生的要求；包装、储存、运输卫生的要求；包装、储存、运输卫生的要求；有毒有害物品的控制；检验的要求；保证卫生质量体系有效运行的要求。

新版GMP标准，让制药企业喜忧参半

        历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版GMP标准)2月12日对外发布，国内近5000家药企将迎来制药业最大的政策洗礼。新版GMP标准共14章、313条，严格程度不亚于欧美等国，新的认证更多是在软件上有高要求。新版GMP标准将于今年3月1日起施行。

　　一、新版GMP出台，更加强调质量及流程管控

　　新版GMP改版参照了WHO、欧盟、美国FDA的GMP档，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，并结合国内实际情况，尝试提升标准并与国际接轨。国内现行的GMP标准，偏重于设备硬件的要求，而近年来发生数次药害事件，事后检讨发现，往往和硬设备关联不大，主因是人员在生产过程操作不当，又缺乏确切的产品质量控管和追踪流程。反观国际GMP的要求，则更重视生产软件，如人员操作、流程控制、质量管理等等。新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。新版GMP标准要求每个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。

　　二、新标执行前药企忙贱卖、抢注

　　新版GMP标准即将公布，业内预计将有500-1000家药厂或因达不到标准而被淘汰出局。当下医药资产低价挂牌转让风潮愈演愈烈。

　　近期，北京、山东、上海等地的产权交易市场都挂出了产权交易的医药企业名单，且多以股权或产权转让方式为主，但转让价格估值普遍较低，多数都属于经营业绩一般，或是因为央企剥离资产及国有股权退出。

　　此外，按照新版GMP实施的基本原则，新建企业或车间应达到新版GMP要求，而对于现有已获原GMP认证的企业给予5年过渡期。因此，一些还未拿到GMP认证的新建中小药企则计划尽快取得老版认证，为缓解即将到来的压力争取时间。

　　三、正反两面看新版GMP的实施

　　（一）有利方面

　　新的药品GMP涵盖了欧盟GMP的基本要求，相关标准要求赶超欧盟GMP，此GMP的公布实行将会使全世界对我国制药企业的总体水平进行再认识和认同，有利于提高国产药品在国际上的认可度。新的药品GMP使这些问题的整改提升到法规层面，有利于公司整体GMP管理水平的提升，带来的连锁效应就是产品质量的稳定提高、客户的认可度提升、订单增加、客户增加。

　　（二）不利方面

　　目前，企业对新版GMP执行心存忐忑缘于两方面：一是投入产出比，二是技术设备能否满足要求。据测算，如果单独改造空气净化系统，企业需要投入100万元左右，全国总计投入2.98亿元。与此同时，有关专家提醒，我国从1998年开始进行GMP认证、2004年第一次在全国强制性推行GMP以来，全国在GMP认证方面的总投资已达1500亿元，其中40%为银行贷款，目前为止，仍有近400亿元资金为坏账，而金融危机对于实体经济的影响就在于资金链的断裂导致企业陷入泥潭。

        新版GMP标准，制药企业有喜有忧，对于硬件和软件综合实力较强的企业，将是一个大的市场契机；资金和管理落后的企业，将面临淘汰出局。

食品加工企业卫生规范

食品加工企业卫生规范主要包括16部分，现将要点介绍
第1部分   制定本规范的目的。
第2部分   制定本规范的依据。
第3部分   使用范围.
第4部分   注册卫生要求。要求必须建立HACCP体系，而且规定了体系必须包括十一项基本内容。
第5部分   卫生质量方针和目标。
第6部分   组织机构及其职责。强调有足够的机构及有资格人员以保证体系的有效运行。
第7部分   生产、质量管理人员的要求。1）人员的卫生要求，强调人员每年必须进行体检。2）人员培训要求，企业应有培训计划，对员工进行全面培训，包括安全卫生知识、技能、企业规章制度、HACCP等。
第8部分   环境卫生要求。1）选址，无物理、化学、生物等污染。2）厂区路面，平整、坚硬、易冲洗、无积水。3）厂区卫生间，不得有旱厕。4）厂区排水系统要畅通，废水、废料排放符合国家要求。5）厂区间有原料、辅料、化学药品、包装物料储存设施。6）厂区不得存有裸露的垃圾堆。7）企业应有防蝇、鼠、虫的计划和分布图。8）锅炉房、堆煤厂、污水处理设施，与车间保持一定距离，并尽量处于下风口。9）废弃物排放应及时。10）生活区和生产区隔离。
第9部分   车间及设施卫生的要求。1）车间面积、高度、布局、地面的要求。2）车间排水要求。3）车间内墙壁、屋顶（或天花板）、墙角、地角、顶角的要求。4）车间内窗台、窗户的要求。5）通风及照明设施的要求。6）温度、湿度的要求。7）供水、供汽的要求；所用设施不得对水、汽产生污染。8）车间内设备、设施和工器具的要求。9）车间、卫生间及车间适当位置的洗手、消毒、干手设施的要求。10）车间入口处的鞋、靴和车轮消毒设施的要求。11）车间更衣室的要求。
第10部分   原料、辅料卫生要求。强调了原、辅料进厂的验收、原料来源的卫生、水的卫生等。
第11部分   生产、加工卫生的要求。原料、成品、半成品、工器具、设备、人员卫生、加工工序、清洗消毒、不合格产品的处理等方面的要求。
第12部分   包装、储存、运输卫生的要求。包装物料及存放、包装间、速冻间、冷藏库、运输工具等要求。
第13部分   有毒有害物品的控制。企业应建有有毒有害物品控制程序，防止对产品造成污染。
第14部分   检验的要求。企业自身的检验。
第15部分   卫生质量体系运行的要求。建立HACCP体系，并保证有效运行。
第16部分   对传统工艺加工的产品，可以在保证食品安全卫生的前提下，按传统工艺进行加工。

片剂车间的除尘措施

片剂车间的除尘措施：

        1、一般原则

        在称量、混和、过筛、整粒、压片、胶囊填充、粉剂灌装等各工序中，最易发生粉尘飞扬扩散，特别是通过净化空调系统发生混药或交叉污染。对于有强毒性、刺激性、过敏性的粉尘，问题就更严重。因此，粉尘控制和清除就成为片剂生产需要解决的重要问题。

        粉尘控制和清除采用的措施有以下四种：物理隔离、就地排除、压差隔离和全新风全排。

        2、物理隔离措施

        为了防止粉尘飞扬扩散，最好是把尘源用物理屏障加以隔离，不应等到粉尘已扩散到全房间再去通风稀释，那样的后果只能是事倍功半。物理隔离也适用于对尘源无法实现局部排尘的场合。物理隔离分为就地隔离、一侧隔离、独立隔离三种方式。采取物理隔离措施以后，空气净化方案可以有以下三种：

        1）被隔离的生产工序对空气洁净度有相当要求。这种情况下可给隔离区内送洁净风，达到一定洁净度级别，在隔离区门口设缓冲室，缓冲室与隔离区内保持同一洁净度级别而使其压力高于隔离区和外面的车间。也可以把缓冲室设计成“负压陷阱”。

        2）被隔离的生产工序对空气洁净度要求不高。可以隔离区内设独立排风，使隔离区外车间内的空气经过物理屏障上的风口进入隔离区。如果发尘量不大则不必开风口，通过缝隙或百叶进风就可以了。

        3）隔离区需要很大的排风量。可以把隔离区内的排风经过除尘过滤后再送回隔离区，即形成自循环。

        3、就地排除措施。

        物理隔离也需要排除含尘空气，但就地排除措施的排除则是因为有些工序如果隔离起来对操作带来不便，或者尘源本身容易在局部位置安装外部吸气罩，则都可以采用就地排除措施，即安装外部吸气罩。

        4、压差隔离措施。

        对于不便于物理隔离，也不便于设置吸气罩的车间，或者虽然可以在局部设置吸气罩，但要求较高还需进一步确保扩散到车间内的污染不会再向车间外面扩散，这就要靠车间内外的压力差来抑制气流的流动了。

        5、全新风全排措施。

        对多品种换批生产的固体制剂车间，为了防止交叉污染，应采用全新风而不能用循环风。在这一原则下，前面讲到的几个措施原则都可以在这里采用，目的是尽可能减少新风风量。

GMP基本内容

        GMP要求从原料接受直到成品出厂的整个过程中，进行完善的质量控制和管理，防止出现质量低劣的产品，保证产品的质量。GMP的特点是以科学为基础，将各项技术性标准规定得非常具体。

         通常，GMP是指国家或有关国际组织关于食品生产、包装、贮存卫生的法规或标准，又称为GMP法规。一方面，食品加工企业必须符合GMP法规要求。另一方面，GMP也是食品加工企业完善硬件设施和卫生管理的依据，GMP在企业的具体实现则构成了企业的GMP，是企业卫生质量管理的重要内容。

        从法规体系的角度，GMP法规包括通用的食品良好操作规范和适用于各种特定食品的加工卫生规范。

        从GMP基本内容看，各国的GMP虽不尽相同，但一般都涉及人员卫生、厂房卫生及维护、卫生设施及设备、生产设备和工具、器具卫生、生产加工控制、存贮卫生、产品检验要求、产品标志和可追溯性，以及培训等。我国《出口食品生产企业卫生要求》就规定了生产质量管理人员、环境卫生、车间及设施卫生、原料、辅料卫生、生产加工卫生、包装贮存卫生、运输卫生、有毒有害物品控制、产品检验等要求。

        企业建立自身的GMP时，必须在广度上至少包括GMP的基本内容，在深度上达到GMP法规的要求。